La fibromyalgie, un "jackpot" à triple enjeu !

Récemment 15 médecins se sont élevés contre l'usage abusif des anti-dépresseurs en France. Ce n'est pas la première fois mais à vrai dire cet événement tombe au moment ou les autorités sanitaires des différents pays européens sont interrogées sur la possibilité de commercialiser les anti-dépresseurs dans le traitement de la fibromylagie. Ces produits se montrent tout particulièrement efficaces dans le traitement de cette pathologie. D'une part ils viennent enrichir le traitement par les thérapeuyiques douces. D'autre part ils officialisent des pratiques médiacles largement utlisées compte tenu de "la liberté de prescription du médecin". En fonction de la façon dont le recours à ces traitements sera traité par les autorités ce nouvel usage des anti-dépresseurs sera ou non un véritable "jackpot" pour les anti-dépresseurs.

 

Introduction:

 

Nos 15 spécialistes nous disent que la France consomme trop d'anti-dépresseurs: "C'est un triste record...Nous consommons , en France, trois fois plus de tranquillisants et d'antidépresseurs que nos voisins européens. Et cette surconsommation augmente chaque année. Des centaines de milliers de personnes, dans des périodes de vie difficiles mais ne souffrant d'aucun trouble psychiatrique, se voient prescrire ces médicaments sur de longues durées, sans être averties de leurs effets secondaires ni bénéficier d'un suivi régulier" (1).

 

Depuis des années nous sommes régulièrement informés de cet état de fait et rien n'y change. Preuves à l'appui ils nous montrent que ces produits sont utilisés pour traiter toutes sortes de maux et que le médecin généraliste cède rapidement à la prescription.

 

Le "nouveau jackpot" des anti-dépresseurs !

 

Cet appel tombe au moment ou les anti-dépresseurs se préparent un tout nouvel avenir.

 

En ce moment, tant aux USA qu'en Europe, c'est la course des anti-dépresseurs pour le traitement de la fibromyalgie (2, 3, 4). Une maladie qui concerne de 2 à 5% des femmes (5, 6, 7).

 

L'Académie Nationale de Médecine, que l'on ne peut pas soupçonner de mercantilisme, a répondu en janvier 2007 à "Monsieur le Ministre de la Santé" qui l'interrogeait sur le "probléme de la fibromyalgie en France (10). Nos académiciens ont ainsi effectués une revue consciencieuse des travaux réalisés sur les anti-dépresseurs notamment. Tous d'abord sur l'amitriptyline, un produit des années 80, qui montra pour la première fois l'action d'un anti-dépresseur dans ce syndrome. Ils réalisaient ensuite une rapide mention de la duloxetine qui, à cette époque, avait déjà fait l'objet d'une soumission à la FDA aux USA. Le milnacipran était ensuite mis en exergue comme "challenger" franco-français des "blockbusters" américains. Enfin la prégabaline, un anti-épileptique américain, était discuté par nos académiciens.

 

Sans vouloir suggérer que ce rapport ait été commandité dans le cadre d'un acte de lobying et que l'EULAR * soit directement influencé par les sociétés pharmaceutiques il est évident que que ces actions coordonnées étaient destinées à "faciliter" l'inscription de la fibromyalgie parmi les maladies prises en charge par la Sécurité Sociale c qui parait tout à fait justifié. Ces actions étaient tellement bien coordonnées que l'un des acteurs, le Société Pierre Fabre détenteur du milnacipran, annonçait dans la presse la soumission de la demande d'Autorisation de Mise sur le Marché en Europe en même temps qu'elle publiait un court résumé d'une présentation faite à la réunion de l'EULAR (11). La presse signalait l'événement le même jour (12). En parfaite coordination une communication de labrha ** au sujet de l'EULAR faisait mention d'une recommandation établie lors des entretiens de Carla (13). Le Carla s'est le lieu de réception VIP de la sociéte Pierre Fabre !

 

Sur la "toile" les communications se multiplient pour chacun des acteurs : 134000 pour duloxetine, 142000 pour prégabaline et 39300 pour milnacipran (sources Google au 1er septembre 2008 à la question: "nom du produit, fibromyalgia").

 

Sur le front de l'été la société Pierre Fabre montrait son nez avec une communication institutionnelle sur le sujet (14), juste après la soumission du dossier à l'agence européenne.

 

La soumission du milnacipran aux USA a été faite en février 2008 par Forest et Cypress qui attendent une approbation pour octobre 2008 (15).

 

Les anti-dépresseurs dans la fibromyalgie c'est une "jackpot" estimé à 400-500000 "pateints" en France, même si la journaliste abordant le sujet dans le magazine hebdomadaire en pointait de 700000 à 3 millions (14). En Europe le marché potentiel est de 1800000 personnes, aux USA de 3-6 millions (2) et au Canada de 900000 (5).

 

Une hsitoire de compétition en développement clinique !

 

Déjà en août 2005 Morgan Stanley communiquait sur ces trois produits dans un rapport destiné aux investisseurs (8). Ce rapport montrait un avantage pour le milnacipran du fait de son avance en terme de développement clinique. La disponbilité des résultats cliniques de Phase III était planifiée pour septembre 2005. A cette époque la duloxetine n'avait pas commencé ses travaux de Phase III et les résultats des travaux de Phase II n'étaient pas probant, selon les auteurs du rapport. De plus des choix méthodologiques "douteux" nécessitaient de refaire certains essais. Au même moment la prégabaline pointait son nez à l'horizon en Phase II avec des résultats encourageants, 450 mg par jour montraient une efficacité indiscutable (2).

 

Fin 2005, à l'analyse des données, le milnacipran ne tenait pas les promesses attendues, aux doses étudiées (16). La dose maximum était de 100 mg par jour.

 

Début 2006 Cypress et Forest annonçaient la mise en place d'un troisième essai clinique à des doses allant jusqu'à 200 mg par jour (17).

 

En conséquence, fin 2005, les trois produits se retrouvaient sur la même ligne de départ, retour Phase III pour le milnacipran et début de Phase III pour les deux autres produits.

 

Les handicapes de l'un font le bonheur des autres !

 

 L'alliance Cypress-Forest aux USA perdait ainsi son avantage sur Lilly et Pfizer. Face à ses deux concurrents l'Allinace était handicapée par l'ancienneté du dossier du milnacipran. Le contenu du dossier, donc des information qu'il contient, date des années 90. De plus le milnacipran n'est pas commercialisé aux USA (4, 6, 15, 19). C'est un lourd handicape dans une telle compétition car depuis les années 90 les exigences de sécurité ont évoluées. La question principale du milnacipran demeurant sa tolérance cardiovasculaire. Les deux concurrents ont sur ce point là des données plus récentes datant des années 2000 (20, 21).

 

Et maintenant l'Europe !

 

Les trois concurrents ont de toute évidence "balisés" le marché européen. En 2004-2005 ils avaient fait le tour des agences européennes et s'étaient assurés que leurs études étaient acceptables en Europe. Chacun eut à faire des travaux en plus pour répondre aux éxigences de la réglementation européenne.

 

A la porte de l'Europe la duloxetine et la prégabaline frappent avec l'intention de ceux qui ont un dossier solide basé sur des enrgistrements récents dans la dépression (20, 21). Sans pour autant que l'autorisation européenne soit une promenade de santé la partie sécurité est bien documentée.

 

Pour le milnacipran la partie peut être plus délicate. Le produit est enregistré depuis 1996, en France, au Japon, au Portugal et dan les anciens territoires coloniaux francophones, soit dans un total de plus de 30 pays. Alors que le produit était en cours d'enregsitrement en 1996 le dossier a été retiré par la société interdisant de ce fait une approbation dans les autres pays de la communauté. La question de fond avait à voir avec la sécurité "toxicologique" du produit. La société va donc devoir répondre de nouveau aux mêmes questions qu'en 1996. En attendant la société Pierre Fabre fait feu de tout bois à l'EULAR en juin2008 (22), à Barcelone à l'ECNP en septembre 2008 (23) puis au WCP en août 2008 (24).

 

Pour l'acceès au marché européen le niveau des obstacles n'est pas le même, pour les trois concurrents.

 

Milnacipran, une drôle d'aventure !

 

Suite au retrait de son dossier de l'enregistrement européen en 1996 la société Pierre Fabre accordait les droits pour le développement dans la fibromyalgie à la société Cypress (25). Cette société signait plus tard un contrat avec la société Forest pour poursuivre le développement jusqu'à la commercialisation du produit puis pour en assurer la commercialisation aux USA. C'est ainsi que le "découvreur" du milnacipran doit désormais payer des "royalties" à ses deux co-développeurs pour pouvoir commercialiser le produit.

 

La fbromyalgie, un "jackpot" à triple enjeu !

 

Pour que la fibromylagie soit un véritable "jackpot" il faudra que trois éléments soient réunis:

 

1. la posologie: pour duloxetine et prégabaline la posolgie recommandée dans le traitement de la fibromyalgie est identique à celle de la dépression (2, 3). Pour milnacipran elle peut atteindre le double de la posologie dans le traitement de la dépression chez environ 50% des sujets traités (6, 11, 12, 1, 22, 24). Il sera important de regarder le niveau de prix qui sera accordé au milnacipran dans cette indication en France. La question est différente dans les pays européens ou les prix sont libres.

 

2. la population à traiter: si l'on compte environ 450000 personnes en France on peut estimer la population à 1800000 en Europe, 3 millions aux USA et 900000 au Canada. Ce chiffre doit en partie être pondéré par le fait que dans le cadre de la liberté de prescription certains "patients" sont déjà sous anti-dépresseurs. Le marché final dépendra donc du type de "patients" qui sera ciblée par les autorités de santé au niveau des indications (formes sévère où toutes formes du syndrome ?).

 

3. la population de prescripteurs: l'histoire de la fibromyalgie commence avec le rhulatologue. Celà tient à la douleur et à l'âge des "patients". Comme par la suite les travaux de recherche ont montrés la composante neurologique du syndrome, les neurologues ont été naturellement appâtés par le "gain". Aujourd'hui c'est essentielement le médecin généraliste qui reçoit ces personnes. Comme le "corps médical" suggère que la fibromyalgie est une maladie pluri-disciplinaire il est fort à craindre qu'un "Lobbying" actif va essayer de faire en sorte que la part du gâteau tombe chez "tout un chacun". Certains pays ont déjà fait connaître que la fibromylagie concernait chez eux une faible partie de la population (Grande Bretagne).

 

Le débat entre industriels et autorités de santé est en cours et de sa conclusion peut dépendre la réaction au cri d'alarme des 15 médecins.

 

Pour les années à venir le milnacipran est peut être le plus exposé des trois produits en Europe. Sa part de marché est telle aujourd'hui que le produit n'attire pas les génériqueurs. Si le marché s'ouvre ces derniers pourraient bien être intéressés en entrant par le biais de la dépression. La protection des données de 10 ans ne protégéra pas définitivement le produit.

 

Conclusions

 

Qui aura la meilleure part du gâteau ?

 

A court terme le premier sur le marché. A moyen terme le mieux toléré. A priori duloxetine et milnacipran sont les mieux placés dans cette course malgré le handicape de ce dernier suite à l'aventure de 1996.

 

Milnacipran créera certainement un nouveau concept sur lequel les chercheurs se pencheront rapidement: comment un produit qui n'a pas montré qu'il passait au niveau du "cerveau" peut-il se montrer aussi actif dans cette nouvelle indication ?

 

Alors que nos 15 médecins attirent notre attention sur la situation actuelle de la consommation des anti-dépresseurs en France, l'Union Européenne se prépare à suivre les USA en autorisant l'usage des anti-dépresseurs pour un potentiel de 1800000 de persones en Europe ! Il est évident que nos 15 médecins vont donner suite à leur alerte !

 

*     EULA:R: European Union League Against Rhumatology

**   labrha: laboratoire de rhumatologie appliquée

*** EMEA: Euroean Medecins Agency

 

Référenes:

 

(1)   L'appel de Psychologie contre l'abus d'antidépresseurs, Psychologies.com

(2)   Approbation de la pregabaline aus USA - Information FDA du 21 juin 2007

(3)   FDA Apporves duloxetine (Cymbalta) for fibromyalgia, Medsacpe, 16 juin 2008

(4)   Cypress and Forest Announce FDA Acceptance for Review of New Drug Application for milnacipran for the treatment of Fibromyalgia, www.drug.com, 21 février 2008

(5)   Living wtih Fibromylagia, Drugs Apporved to Manage Pain - Information FDA du 17 juillet 2008

(6)   Le milnacipran dans la fibromyalgie, Agence Canadienne des médicaments et des technologies de santé, numéro 114, février 2008

(7)   Fibromyalgie, Portail santé, 07 septmebre 2005

(8)   Pain is Good for FRX; FRX-Winner in Fibromyalgia mkt, Morgan Stanley, 18 août 2005

(9)   Duoxetine effective in fibromyalgia, Medscape, 10 septembre 2004

(10) La fibromyalgie, Académie Nationale de Médecine, Rapport du Groupe de Travail, CJ Menkés et P Godeau, 22 janvier 2007

(11) Pierre Fabre Médicament Announces Submission of a Market Authorization Application for Milnacipran for the treatment of Fibromyalgia Syndrome in Europe, Pierre Fabre Médicament France, 11 juin 2008

(12) Pierre Fabre Médicament Announces Submission of a Market Authorization Application for Milnacipran for in Europe, drugs.com, 11 juin 2008

(13) Du bon usage des recommandations de l'EULAR pour le management de la Fibromyalgie ou comment soigner avec 'art et intelleigence", Fibromyalgie: recommandation, www.labrha.com

(14) Fibromyalgie: que de la douleur, le Figaro Magazine, 21 juin 2008

(15) FDA moves forward on New Drug Application for milnacipran for Fibromyalgia, Decision on Milnacipran Expected this Fall, About.com, 19 mai 2008

(16) Developpement of milnacipran for fibromyalgia hits a snag, Medscape, 4 octobre 2005

(17) Forest Laboratories Inc and Cypress Bioscience Inc to commence third Phase III trial, communication du 05 janvier 2006

(18) Minacipran/Fibromyalgia: An important milestone has been passed, Pierre Fabre.com, 23 mai 2008

(19) Fibromyalgia controversy, fibromyalgiaconroversy.blogspot.com, 26 août 2008

(20) EPAR Cymbalta, emea.europa.eu

(21) EPAR Lyrica, emea.europa.eu

(22) Milnacipran Shows Promise for Fibromyalgia, Medscape, 13 juillet 2008

(23) Milnacipran Improves Core Symptoms of Fibromyalgia Syndrome, docguide.com, 02 septmbre 2008

(24) Pivotal Studies Show Milnacipran Reduces Fibromyalgia Pain; presented at WPC, docguide.com, 25 août 008

(25) Patent issued for use of milnacipran for fibromylagic syndrom, newsrx.com, 1er septembre 2003

 

DU JOURNAL MEDIAPART